Du lịch, doanh nghiệp tư nhân thuê mướn nhiều lao động nhất thành phố,[145] là xương sống của nền kinh tế San Francisco. Hình ảnh của thành phố thường xuyên được diễn tả trong âm nhạc, phim, và văn hóa đại chúng đã giúp cho thành phố và những danh lam thắng cảnh của nó được công nhận khắp thế giới. Chính tại thành phố này Tony Bennett "đã bỏ quên con tim của ông" với nhạc phẩm I Left My Heart in San Francisco, nơi tù nhân khét tiếng Birdman of Alcatraz trải qua nhiều năm cuối cùng của mình, nơi sản phẩm Rice-a-Roni[146] được cho là sản phẩm khoái khẩu ưa chuộng, và nơi hài kịch tình huống ưa thích có tựa đề Full House được dàn dựng. San Francisco thu hút số lượng du khách ngoại quốc đứng thứ tư so với bất cứ thành phố nào tại Hoa Kỳ,[147] đứng hạng 35 trong số 100 thành phố được viếng thăm nhiều nhất trên thế giới.[148] Hơn 16,5 triệu du khách đến San Francisco năm 2012, bơm khoảng 8,9 tỷ đô la vào nền kinh tế thành phố.[149] Với một cơ sở hạ tầng khách sạn lớn và một cơ sở tiện nghi dành cho hội nghị cấp bậc thế giới tại Trung tâm Moscone, San Francisco cũng nằm trong số 10 địa điểm đại hội hay hội nghị hàng đầu tại Bắc Mỹ.[150] Theo một danh sách xếp hạng các thành phố du lịch hàng đầu của Euromonitor International, San Francisco được xếp thứ 33 trong số 100 thành phố được viếng thăm nhiều nhất trên thế giới.[148]

Di sản của Cơn sốt vàng California đã biến San Francisco thành trung tâm tài chính và ngân hàng chính yếu tại Tây Duyên hải Hoa Kỳ vào đầu thế kỷ 20. Phố Montgomery trong Khu Tài chính San Francisco trở nên được biết tiếng như là "Phố Wall của miền Tây Hoa Kỳ". Nơi đây có Ngân hàng Dự trữ Liên bang San Francisco, tổng hành dinh của ngân hàng Wells Fargo và là nơi từng có Thị trường chứng khoán Duyên hải Thái Bình Dương (nay đã giải thể). Bank of America, một ngân hàng tiên phong trong việc tạo dịch vụ ngân hàng đến với tầng lớp trung lưu, được thành lập tại San Francisco và vào thập niên 1960, đã xây dựng tòa nhà chọc trời danh lam hiện đại tại số 555 Phố California làm tổng hành dinh cho tổng công ty ngân hàng của mình. Nhiều cơ sở tài chính lớn, các ngân hàng đa quốc gia và công ty tài chính có trụ sở chính hoặc tổng hành dinh vùng trong thành phố. Với trên 30 cơ sở tài chính quốc tế,[151] bảy công ty thuộc nhóm Fortune 500,[152] và một cơ sở hạ tầng hỗ trợ lớn gồm các dịch vụ nghiệp vụ trong đó có luật pháp, quan hệ công chúng, kiến trúc và thiết kế, San Francisco được liệt kê là một trong số 18 thành phố Alpha World.[153] San Francisco đứng thứ 18 trong số các thành phố sản xuất hàng đầu trên thế giới, và hạng thứ 12 trong số 20 trung tâm tài chính hàng đầu trên thế giới.[154]

Từ thập niên 1990, kinh tế San Francisco bắt đầu trở nên ngày càng gắn chặt với kinh tế của thành phố San Jose và vùng Thung lũng Điện tử, đây là khu vực lân cận nằm ở phía nam thành phố. Chúng cùng chia sẻ nhu cầu về công nhân có giáo dục cao có những kỷ năng đặc biệt.[155] San Francisco từng trở thành một tâm chấn của bong bóng Dot-com vào thập niên 1990, và sự bùng nổ sau này của Web 2.0 vào cuối thập niên 2000. Nhiều công ty internet và công ty khởi nghiệp nổi tiếng như Craigslist, Twitter, Square, Zynga, Salesforce.com, Airbnb, và Wikimedia Foundation trong số các công ty khác nữa thiết lập văn phòng đầu não tại San Francisco.

San Francisco đã và đang đặt mình vào vị trí như là một trung tâm nghiên cứu công nghệ sinh học và y tế sinh học. Khu dân cư Mission Bay, nơi có một chi nhánh thứ hai của Đại học California-San Francisco, tạo điều kiện cho một nền công nghiệp cấy chiết và phục vụ như tổng hành dinh của Viện Y học Tái sinh California, một cơ quan công cộng tài trợ các chương trình nghiên cứu tế bào gốc trên toàn tiểu bang. Tính đến năm 2009, có 1.800 kỹ sư sinh hóa và kỹ sư vật lý sinh học làm việc tại San Francisco với mức lương trung bình hàng năm là 92.620 đô la.[156]

Các doanh nghiệp nhỏ với ít hơn 10 nhân công và các cơ sở tự làm chủ chiếm đến 85% tổng số doanh nghiệp toàn thành phố, đặc biệt các doanh nhân tự đứng ra thiết lập các công ty khởi nghiệp thì rất phổ biến.[157] Con số người San Francisco làm việc cho các công ty có trên 1000 công nhân đã giảm xuống phân nửa từ năm 1977.[99] Sự xâm nhập thành công của các tập đoàn bán lẽ quốc gia và chuỗi tiệm bán lẽ quốc gia vào trong thành phố không phải là không gặp nhiều khó khăn vì sự bất đồng giữa chính quyền và người dân thành phố. Trong một cố gắng để tạo cầu nổi cho doanh nghiệp nhỏ tự làm chủ tại San Francisco và bảo tồn đặt tính bán lẽ độc đáo của thành phố, Hội đồng Doanh nghiệp nhỏ ủng hộ một chiến dịch vận động để giữ thị phần bán lẽ lớn hơn cho nền kinh tế địa phương.[158] Hội đồng thành phố đã sử dụng luật kế hoạch để hạn chế các khu dân cư nơi mà các chuỗi tiệm bán lẽ quốc gia có thể thiết lập tiệm bán lẽ của mình.[159] Nỗ lực như thế đã được cử tri thành phố xác nhận qua lá phiếu.[160]

Chính quyền thành phố là nơi thuê mướn nhân công hàng đầu của thành phố với 6,25% (trên 26.000 người) dân số thành phố, theo sau là Đại học California, San Francisco. Đứng thứ ba với 2,04% dân số (trên 8.000 người) là ngân hàng Wells Fargo.[161]